Chronický únavový syndróm

ME/CFS – fibromyalgia – neuromysténia

Začneme teóriou: Nevysvetliteľná trvalá alebo stále sa vracajúca chronická únava trvajúca šesť, alebo viac mesiacov je definícia CFS (z anglického chronic fatigue syndrome) – v anglicky hovoriacich krajinách sa zvykne ešte používať názov myalgická encefalomyelitida (ME).

Označenie myalgická poukazuje na svalovú bolesť a encefalomyelitida na súvislosť s poruchou funkcie nervového systému. Preto sa často používa spoločná skratka CFS/ME.

Klinický obraz a príznaky:

môžu sa vyskytovať remisie a relapsy.
dochádza k poklesu bežných denných aktivít o viac ako 50 %
poruchy pamäte a problémy s koncentráciou
trvalé bolesti svalov, kĺbov a hlavy
môžu sa vyskytovať bolestivé lymfatické uzliny na krku a v podpazuší
ortostatická hypotenzia
závraty, depresívna a anxiózna symptomatika

Diagnostika:

Vzhľadom k tomu, že neexistujú čisto špecifické testy na CFS/ME, či už laboratórne biomarkery alebo zobrazovacie vyšetrenia zostáva stanovenie diagnózy per exclusionem = vylúčením všetkých ostatných príčin a na základe anamnestických údajov. Dodám, že pred uzatvorením diagnózy je nevyhnutné vylúčiť iné príčiny ako infekcie (lymskú boreliózu, mononukleózu, LE, sclerosis multiplex) a malignity, etc. !

Možnosti liečby:

Tak ako pri POTS treba si uvedomiť, že „vyliečenie“ bude možné len zásahom do genetiky imunitného systému a preto je táto metóda zatiaľ len v teoretickej rovine. V dnešnej dobe predstavuje jednú z možnosti liečba monoklonálnymi protilátkami (IVIG) napr. rituximab. Avšak aj táto forma liečby predstavuje len dočasné východiskom, nakoľko po pár týždňoch je stav pacienta znova ako bol pred podaním IVIG.

Samotná príčina, či už je to infekciou vyvolaná porucha imunity alebo vrodená, nemá až takú dôležitosť, lebo sa jej reálne nedá predísť. Popisované infekcie (CMV, EBV a pod.) sú bežnou súčasťou nášho života.

Nižšie uvedené štúdie dokazujú príčinu CFS/ME v dysfunkcii autoimunitného systému:

Cardiovascular characteristics of chronic fatigue syndrome

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29399336/

Je dokázaná 96 % korelácia so syndrómom POTS a známky autonómnej dysregulácie krvného tlaku a srdcovej činnosti. U mladých pacientov s CFS bolo zistené nočné zvýšenie pulzov a zvýšenie krvného tlaku.

Dysfunkcia autoimunitného systému pri CFS/ME

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568997218300880

– zo štúdie:

zistené protilátky proti nukleárnym a neurotransmiterovým receptorom (či už pre serotonín, dopamín, acetylcholín a iné)

zistené celkové zvýšenie prozápalových cytokínov, imunoglobulínov, signifikantné zmeny v populácií a správaní B a T-lymfocytov, pokles NK buniek

klinické skúšky s rituximabom preukázali pokles B-lymfocytov a signifikantné zlepšenie stavu u polovice pacientov s CFS/ME

Prietok krvi mozgom znížený u pacientov s CFS/ME počas head-up tilt testu

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2467981X20300044

V skupine CFS/ME pacientov pri realizovaní head-up tilt testu došlo k zníženiu prietoku krvi z 615(105) ml/min v leže na 456(94) ml/min v stoji. V kontrolnej skupine (zdravých pacientov) bol zaznamenaný znížený prietok len o 5 % v porovnaní s 26 % u CFS/ME skupiny.

Periférna endoteliálna dysfunkcia u syndrómu CFS/ME ako dôsledok β2-adrenergných protilátok a využitie imunoadsorpcie v liečbe

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ehf2.12633

U syndrómu CFS/ME je prítomná periférna endoteliálna dysfunkcia na podklade zvýšených hodnôt protilátok proti β2-adrenergnému receptoru. Bolo zaznamenané zlepšenie subjektívneho stavu a endoteliálnej dysfunkcie u pacientov po absolvovaní cyklov imunoadsorpcie. U pacientov dochádza k zhoršeniu imunitnej odpovede organizmu po cvičení – dochádza k zvýšenie oxidačného stresu a prozapálových cytokínov.

Kardiálna dysfunkcia a zvýšený natriuretický peptid u CFS/ME

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761285/

V štúdii bol zaznamenaný elevovaný BNP natriuretický peptid u pacientov v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých. V porovnaní objemu komôr na konci diastoly a systoly bol zaznamenaný signifikantný znížený objem v oboch fázach – zjednodušene: srdce u pacientov s CFS/ME vypudí pri kontrakcii komôr srdca menší objem krvi ako u zdravých ľudí.

Recognizing the Leaky Gut as a Trans-diagnostic Target for Neuroimmune Disorders Using Clinical Chemistry and Molecular Immunology Assays

– voľny preklad: porušená schopnosť črevnej sliznice zabraniť prechodu patologických substancií /bakt., plesne, etc./ do krvného obehu ako príčina neuroimunitných ochorení

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30430944/

Stres, pro-zápalové cytokíny a dietne faktory vedú k dysmikróbii a porušenej schopnosti črevnej sliznice. Stres špecificky prostredníctvom zvýšenia hypotalamicko a amygdalo-kortikotropného hormónu, ktorý obratom aktivuje mastocyty v črevnej sliznici k tvorbe TNF, čo spôsobí rozvoľnenie inak tesných spojení intestinálnych črevných buniek.

Štúdia poukazuje na vysokú koreláciu IBD (syndróm dráždivého tračníka) a CFS/ME (a taktiež migrenózne stavy) – špecificky bola zistená elevovaná hodnota ceramidu, ktorý pri takto zvýšených koncentráciach vyvolá apoptózu mitochondrií.

Ďalej dochádza k zníženiu produkcie mastných kyselín s krátkym reťazcom, hlavne butyrátu (kyseliny maselnej). Zmeny v hladinách butyrátu v organizme majú výrazné epigenetické súvislosti – upreguláciu μ-opioidného receptoru. Butyrát prostredníctvom IgA spevňuje slizničnú bariéru v gastrointestinálnom trakte.

Tu je nutné zdôrazniť kľúčovú úlohu butyrátu v potlačení prozápalovej aktivity glie v mozgu, optimalizácie mitochondriálnej funkcie a pozitívny vplyv na porušenú slizničnú bariéru čreva. Butyrát ma ako preventívny tak aj terapeutický potenciál v potlačení črevných zápalových ochorení ako ulceróznej kolotídy a kolorektálneho karcinómu okrem iných aj prostredníctvom zvýšenia tvorby IL-10 protizápalového cytokínu a inhibíciou IFN-γ kaskády. Ďalej butyrát naviazaním na FFAR3 receptor uvoľní neuropeptid Y a aj prostredníctvom neho má schopnosť prinavrátiť homeostázu sliznice čreva a enterického imunitného systému.

Potencionálny liečebný účinok butyrátu

Ako už bolo spomenuté – obnovenie, resp. zvýšenie hladín butyrátu v čreve/organizme je esenciálne pri týchto ochoreniach, či už CFS/ME, IBD, ulcerózna kolitída etc. Jedna z možností je Fekálna mikrobiálna transplantácia, avšak zo zjavných dôvodov sa skôr prikláňam k menej invazívnej možnosti a to jednoduchým nahradením butyrátu voľne dostupnými doplnkami. V štúdii sa uvádza, že u pacientov s ulceróznou kolitídou liečených butyrátom došlo k výraznému poklesu zápalu a krvácanie, ktoré je časté u tohto ochorenia úplne ustúpilo. A nakoniec bolo dokázané že nízke hodnoty butyrátu sú asociované s hyperaktiváciou sympatikového nerv. systému a hypertenziou.
Butyrát prostredníctvom upregulácie miR-155 a relavantných miRNA v B-lymfocytoch má impakt na zníženie produkcie protilátok.

Otázka je či je dysmikróbia a porucha črevnej slizničnej bariéry príčinou alebo dôsledkom u CFS/ME.

Tento obrázok nemá vyplnený ALT popisok, jeho názov je Screenshot_2021-05-22-Mitochondria-and-immunity-in-chronic-fatigue-syndrome-anderson2020-pdf.png

Imunita a mytochondrie v rámci CFS/ME

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32470498/

Zo štúdie:

Zástup patologických zmien bol popísaný u CFS/ME od oxidačného a dusikatého stresu, zvýšenej tenzie sympatikového nervového systému, aktivácia kynureninovej kaskády, aktivácia mozgovej glie, mitochondriálna dysfunkcia. Ďalej alterácia vo funkcii buniek imunitného systému – zahrňujúc NK bunky, gammaDelta (γδ) T-bunky, makrofágy, dendritické a T-helper bunky, T-helper (Th)1, Th-2 and Th-17.

Meraním hladín cytokínov u CFS/ME ako markerom imunitnej aktivity sa poukázalo na signifikantné zvýšenie cytokínov z rady Th2 a s poklesom cytokínov z radu Th1 a Th17. Autori ďalej poukázali na už známy fakt – zníženie aktivity NK buniek u týchto ochorení a podávaním nízkych dávok naltrexonu navrátenie normálu činnosti NK buniek cez aktiváciu μ-opioidného receptoru.

Hliníkový adjuvans vo vakcínach môže byť inkorporovaný v makrofágoch spôsobujúc úvodne makrofágmi podmienenú myofasciitídu a vedúc v konečnom štádiu k CFS/ME syndrómu.

Astrocytová mikroglia má podiel ako na vytvorení tak aj udržiavaní imunologicky indukovaného CFS/ME cez zvýšenú priepustnosť BBB (bariéra oddeľujúca mozog od krvi). A to zvýšením produkcie pro-zápalových cytokínov narúšujúcich úlohu BBB.

Mitochondrie a CFS/ME

Je evidentná suboptimálna funkcia mitochondrii v bunkách pacientov s CFS/ME, špecificky v trombocytoch. Systematická porucha funkcie je spôsobená dysreguláciou ATP produkcie ako základného zdroja energie buniek. Ďalej bol zaznamenaný evidentný deficit v glykolitickej rezerve v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých ľudí.

Štúdia veľmi podrobne mapuje všetky zmeny metabolizmu, genetiky, imunity v rámci CFS/ME, vybral som tie čo považujem za najdôležitejšie ale je to subjektívne, odporúčam si prečítať originálny zdroj v angličtine. Preto uvediem už len heslovite:

zvýšená produkcia laktátu po záťaži u CFS/ME v porovnaní s kontrolnou skupinou
potlačená tvorba endogénneho opiátu β-endorphinu, jeho znížená hladina má vplyv na cirkadiánny rytmus prostredníctvom zníženia produkcie melatonínu (hormón spánku) a mitochondriálnu činnosť
znížená parasympatetická aktivita je typicky u CFS/ME, dôsledkom je znížená tolerancia záťaže (cvičenie a pod.) a taktiež koreluje s poruchami spánku – príčinou je na druhej strane zvýšená aktivita sympatiku, ktorý takto nemá adekvátnu protiváhu

Tu trocha odbočím a pre lepšie pochopenie úlohy parasympatiku dodám, že jeho aktivita je daná uvoľnením acetylcholínu cestou N. vagus a následnou aktiváciou muskarínového receptoru α7nAChR. Tento receptor aktivuje mitochondrie, zvyšuje oxidačnú spotrebu bez zvýšenie oxidačného stresu. Zaujímavosťou je, že nikotín je priamym aktivátorom daného receptoru.